类风关患者如何选择TNF抑制剂的使用

浅滩

肿瘤坏死因子0c抑制剂对妊娠的影响
2 z0 o( h' i9 [2 @刘媛，张炬
. D8 N7 S5 L: a; ^8 K. K; G肿瘤坏死因子a(TNF．01)是类风湿关节炎(RA)发
病和维持关节慢性滑膜炎症反应的最重要的致炎性细胞因
# y% o% X9 [  M( O$ X子之一，它在T细胞依赖的炎症性肠病(IBD)发病机制
% x: ^9 u  C% O: V4 [, X中也起着十分重要的致炎作用。大量临床研究证实，TNF—a
抑制剂(niFAJ)可改善RA患者关节功能，减少RA临
7 [- V0 X! x# B5 w' o4 U7 @床活动性，并延缓关节损坏的进展【l】。各种TNFAI也逐渐
' }& Q* g% B6 u用于治疗其他风湿性疾病，如银屑病、幼年特发性关节炎、
强直性脊柱炎等。某些TNFAI被证明对难治性IBD有效。
% q) ^, |! F& D' i( D: P目前经美国FDA批准上市的TNFAI类药物共有3种，
  u4 c9 g+ ]: M  L0 ]它们是依那西普(Etanercept，商品名Enbrel)，英利
! [: E( T! i- P, n西单抗(Infliximab，商品名Remicade)和阿达木单抗
7 _: J5 Z/ x, s8 H(Adalimumab，商品名Humira)。依那西普是Ⅱ型TNF
受体(TNFR．Ⅱ)与IgGl一Fc的融合蛋白，用药方式为皮下
注射。英利西单抗是由人IgGl．Fc和鼠Ig可变区组成的
! y& T, L0 j0 J1 [0 _嵌合体TNF-a单抗，阿达木单抗是人源IgGl型TNF一0【
0 l. Z+ P0 ^& N  V6 A' w' o3 c: |  ?单抗，这2种药物均经静脉注射给药【1】。TNFAI的主要不
' X- N7 b" L2 i: P7 K" ]! ^良反应有注射部位反应、感染、肿瘤、淋巴增殖性疾病、神
经脱髓鞘病变以及狼疮样综合征⋯。由于风湿性疾病多累及
生育年龄女性，同时以TNFAI为代表的生物制剂应用越来
* H: ^+ W* ]* Z) Z越广泛，TNFAI对妊娠是否有影响日益受到临床关注。我
& [; {/ [: u7 ], ^( M们复习了2007年2月1日以前PubMed中关于上述
3种TNFAI对妊娠影响的临床观察文献，现综述如下。
1 依那西普
Sinha等【2】报道，1例以每天25 m2的剂量持续服用依
那西普的34岁白人RA患者妊娠期平顺，虽足月难产，
1 ]0 O) C4 a* ^但经紧急剖宫产后母婴健康。而Carter等【3】报道，1例
8 y* G# {) E0 n妊娠期持续使用依那西普(每周2次、每次50 mg)的
0 {4 _- j2 K: p& u7 X+ f, a  o28岁白人银屑病关节炎患者在37周时产下的男婴表现出
多种先天畸形：近端气管闭锁，气管食管瘘，食管闭锁，肛
0 x" R) ~8 W9 \- U- x# g# @6 Z门闭锁，尿道下裂，T12椎体畸形，卵圆孔未闭和隐性脊
  ~' f) R7 o7 x- L柱裂，并患新生儿肺炎。这些先天畸形与TNF受体相关因
子4(Ⅱ渔F．4)基因敲除小鼠的VATER联合畸形(出现
脊柱畸形、肛门闭锁、气管食管瘘、肾脏畸形中的几种或全
部)相似。
3 P0 w5 I: T  v) A- I3 W% R0 {Hyrich等【4]通过对英国风湿病生物制剂登记库
(BSRBR)中患者的调查发现，在15例仅妊娠早期应用
过依那西普的风湿病患者中，4例发生早期自然流产，3例
选择人工流产，8例活产；在活产的病例中，包括1例
4 L# O' @) h0 ]" Y34周早产和1例分娩低体重儿。另有2例患者，1例用
依那西普至妊娠20周，足月时因胎儿窘迫行紧急剖宫产
术；1例妊娠期持续用药，在剖宫产术后发生产后出血。
·综述·
Chambers等[51报道了29例妊娠早期使用依那西普RA
患者的妊娠结局：1例终止妊娠；3例自然流产，其中
1例为18三体综合征；25例活产，其中7+例早产，其余
" z: U; t4 x( L3 {* z4 N足月。
Joven等【6】对西班牙风湿病生物制剂登记库
6 g" N! ]7 q3 j9 \0 o(BIOBADASER)中患者的调查发现，在5例妊娠早期用
8 q5 G: d! [0 e# r! X药的风湿病患者中，2例终止妊娠，3例足月活产。
除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
) o/ m  \! @* h3 _用依那西普患者的妊娠结局n121。
综上，在81例妊娠期使用依那西普的患者中，65例
1 B/ b+ \! R3 t8 g; i& b(80．2％)活产，9例(11．1％)流产，8例(9．9％)早产，
8 [" O5 U5 i, [7例(8．6％)终止妊娠，2例(2．5％)胎儿发生畸形。使
8 Q& Z, l/ t4 T0 E" [, N用依那西普患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[1 31。
2英利西单抗
7 p; f! F, Z" K5 i) vKatz等【14】对96例应用英利西单抗患者的妊娠结局进
行了分析，其中活产64例(67％)，流产14例(15％)，
3 _. z6 N, \+ C4 U% E: C终止妊娠18例(19％)，此比例与美国疾病预防与控制中
心(CDC)普查结果中1995—1996年美国普通人群妊娠结
( @9 }6 P8 k: M& U. O1 L局分布(分别为62％、16％、22％)[13-14]无明显差异。其中
82例Crohn病患者的妊娠结局分布(67％、13％、20％)
也同未用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
(66％、17％、11％)B5]无明显差异。在64例活产儿中，
2例发生先天畸形，分别为Fallot四联症和肠扭转异常。
1例24周的早产儿因颅内和肺内出血死亡[16】：1例单卵
双胎之一出现发育迟缓并甲状腺功能减低；还有1例在出
& H$ n! K' Y, @: |. }生后几个月内出现呼吸窘迫、黄疸和癫痫发作，但这些情况
- R: Y2 Y! C! E) M2 x0 c2 R" d+ R出生后9个月时均已好转【14】。
Mahadevan等Il¨观察了10例妊娠期用药(8例为妊
娠期全程持续用药)的Crohn病患者，其中8例进行了剖
宫产。10例新生儿均未发生先天畸形，但出现3例早产儿
和1例低出生体重儿；1例发生新生儿黄疸；1例出现呼
吸窘迫和胃溃疡，并因此收入新生儿重症监护室(NICU)
治疗1 d。
9 q  T3 T: h4 d2 E* A* t+ i5 q' }  I根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过英利西
单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
' F) ^7 G: M' l% |异常[41。
Chambers等晦1报道4例妊娠早期使用英利西单抗的
作者单位：100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风
湿免疫科
: X: t) g: @6 y1 }9 C  S通讯作者：张炬，Email：zxpumch2003@yahoo．corn．cn
& d/ ?! S& m% _+ y" [5 {5 L. X收稿日期：2007—04-09
' e0 `/ s# W# ~2 W7 \  Q+ ^万方数据
中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBioteclmol，June2007，V01．2，No．3 213
RA患者中1例自然流产，3例活产；后者中2例早产，
8 G- E' r1 [6 ?I例足月。
# _& U$ X. u! O/ {西班牙的BIOBADASER调查中包括4例妊娠早期
' ]3 P2 q- F+ C& f( B* C使用英利西单抗的风湿病患者，1例在妊娠9周流产，她
, W5 p% \, K% N  r4 o+ E8 T同时还使用了甲氨蝶呤、糖皮质激素和非甾体抗炎药；其余
3例妊娠均达足月[61。
( Y0 N. w) p7 W  Q* }Lichtenstein掣18】报道，在36例妊娠期暴露于英利西
& Z- Z* L+ R8 p* h单抗的Crohn病患者中，未发现胎儿发生先天畸形者，且
流产率和新生儿并发症比例，与未使用TNFAI的Crohn
病对照组孕妇无明显差异。
除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
用英利西单抗病例的妊娠结局‘7，19。201。
8 t7 A! q* ?& q5 t! i综上，在122例妊娠期使用英利西单抗的患者中，
86例(70％)活产，其中5例早产，2例胎儿发生畸形；
18例(15％)流产；18例(15％)终止妊娠。使用英利西
单抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[13]o
3阿达木单抗
2 i+ h2 \& X8 E9 q3 HVesga等㈣、Cobum等㈤和Mishkin等㈣各报道过
+ P: h' C0 c+ a7 ~* ~% |1 E1例全妊娠期持续注射阿达木单抗的Crohn病患者，均未
发生胎儿先天畸形和母婴并发症。Roux等【1伽报道1例妊
; |6 G/ o( m% U  i  i- U娠早期用药的患者未见发生任何母婴异常。
根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过阿达木
单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
: u; @& G( R# z( p$ h异常Ⅲ。
综上，在7例妊娠期使用阿达木单抗的患者中，6例
活产，1例流产，无早产和胎儿发生畸形者。使用阿达木单
5 u- }& ]/ t# ?' d' \4 s/ u! ^抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[131。
# l$ l3 l* @! s; G1 @4 3种TNFAl的临床数据总结
# `0 q. s' r# ]" U" r在以上全部共210例患者中，活产(157例)、流产／
死产(28例)及终止妊娠(25例)的比例分别为74．8％，
13．3％及11．9％，其活产率不低于美国普通人群(62％)，
流产率及终止妊娠率均不高于美国普通人群(分别为16％
: |2 W" }, N( W7 s及22％)。根据SPSS 13．0统计学软件列联表Z检验结
果，使用不同TNFAI的3组孕妇，其妊娠结局分布(活产、
流产、终止妊娠)、早产占活产比例以及胎儿发生畸形孕
+ C0 w5 @' v. {2 e9 d妇数占孕妇总数比例之间的差异均无统计学意义(分别为
P=0．495，P=0．320，P=1．000)。
# h& R* _' I1 H4 g# o5影响妊娠的其他因素
从目前有限的病例中，显然无法排除以下因素对妊娠结
8 Q$ }  M% F+ F. \2 e局的影响：基础疾病的种类和活跃程度，使用其他药物，暴
: w3 N4 k' B, w- v0 J4 p露于TNFAI的时间和方式(孕妇暴露或性伴侣暴露)等。
& B: h) E% u& S& V1 f5．1基础疾病
" E3 B9 b( N1 K& E# b; `; {& WChambers等[5】将32例妊娠早期暴露于TNFAI的
5 l! Z) E  Z0 B4 k- g; IRA患者(均未使用甲氨喋呤，TNFAI组)，与77例未使
用TNFAI的RA孕妇(RA对照组)以及50例无风湿病
的孕妇(正常对照组)的妊娠结局进行比较。胎儿畸形率方
面，TNFAI组与RA对照组、正常对照组无明显差异；早
产率方面，TNFAI组与RA对照组无明显差异，但二者均
: M2 r0 i! [* g# `  @- t4 l高于正常对照组；平均出生体重方面，TNFAI组与RA对
; B* z6 r. v: W2 n照组也无明显差异，但二者均低于正常对照组。此结果提示，
也许RA本身或激素使用是造成早产和低出生体重的原
因；TNFAI并不显著增加RA孕妇的妊娠风险。
如前所述，Katz掣1卅和Hudson掣151分析也发现82
例妊娠期使用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
* f2 f- E9 J1 N# A' q5 [与未用英利西单抗的Crohn病患者无明显差异。
若将以上文献报道的病例按“风湿性疾病”和“Crohn
病”分为2组，其妊娠结局为：风湿性疾病113例，其中
+ f1 W- Y0 a: B  G2 `' O. D活产87例，流产／死产17例，终止妊娠9例；Crohn
2 P, U" \2 j& |3 S# g$ E病95例，其中活产68例，流产，死产11例，终止妊娠
9 p& U9 }- B7 i; R16例。根据SPSS 13．0统计学软件列联表矛检验结果，
! S1 P8 A8 `- g+ _  {5 h2组间妊娠结局分布差异无统计学意义(P=0．132)。其中
妊娠期使用TNFAI的Crohn病患者妊娠结局分布，与
Hudson等[15】报道的未用TNFAI的Crohn病患者(135例
- ]6 x9 @* Y- J" S4 {: P/ Q中活96例产，流产／死产24例，终止妊娠15例)比较，
; ~, g1 {4 @7 X4 o, Q- K4 u& p差异也无统计学意义(P=0．251)。
5．2暴露时间
4 z/ b: i/ ]1 V/ Q" C, t" T1 WVasiliauskas等【241报道了1例妊娠期持续注射英利西
单抗的Crohn病患者，其新生儿血液中英利西单抗浓度相
当高且需很长时间才被清除，由于母亲乳汁中未检测到英利
& S3 L4 m1 R2 \% G" q" T( Y+ U西单抗，因此推测新生儿英利西单抗主要从胎盘获得。由
. [! X0 f6 y% D2 [4 Z于大多数意外妊娠者选择停药，因此文献报道中明确给出
. ~# Z6 J. W' {0 V9 y. y* E; a用药时间的病例大部分为仅妊娠早期用药者，共149例；
* d6 }% l4 ]" o1 @6 `0 C$ v( l( t; B) F因病情得不到控制而持续用药至妊娠中晚期甚至全妊娠
6 o; v# D+ q- n2 S期用药者为数不多，共18例，其中使用英利西单抗者
10例眠19-201，使用依那西普者6例[24，m1 21，使用阿达木
单抗者2例[22-23】。考虑到IgG能够通过胎盘，推测妊娠中
晚期使用TNFAI对胎儿的影响可能有与妊娠早期不同的
机制。
# P& p8 A1 Q  d8 w) {, h& \若将以上文献中给出明确暴露时间且未终止妊娠的病
) z' {$ t% L3 w  ?! K例按“仅妊娠早期暴露”和“妊娠中晚期暴露(不论妊娠早
期是否用药)”分为2组，其妊娠结局为：仅妊娠早期暴露
, Z9 ~+ s: Q' G5 C6 v149例，其中活产121例，流产／死产28例；妊娠中晚期
暴露18例，全部为活产。可见，“妊娠中晚期暴露”组流
产率不高于“仅妊娠早期暴露”组。
5．3暴露方式
Katz等【14】的调查中还包括10例其性伴侣使用英利西
单抗(间接暴露)的孕妇，除1例自然流产外，其余9例
, t8 B: O& t# E/ X! e3 n# a' p6 H/ v母婴未见异常。流产率(10％)不高于美国普通人群(16％)。
流产的孕妇是Addison病患者，有大量糖皮质激素替代史。
大部分孕妇的性伴侣同时使用了TNFAI之外的药物。
若将以上文献病例按“直接(孕妇)暴露”和“间接(性
8 J3 K, U# D- H- \伴侣)暴露”分为2组，其妊娠结局为：直接暴露210例，
其中活产157例，流产／死产28例，终止妊娠25例；间
万方数据
214 中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBiotechnol，June2007，V01．2，No．3
- n3 L* ?* K  A* V" x接暴露10例，其中活产9例，流产1例。根据SPSSl3．0
列联表f检验结果，两组间妊娠结局分布差异有统计学意
义(P=0．000)，“间接暴露”组活产率高于“直接暴露”组。
, c; Z, H* h3 ^& [- C5．4其他合用药物
在经常与TNFAI合用的药物中，大量糖皮质激素有可
5 X% j# H* \. W! N9 a& K! Q能造成过期妊娠、感染和宫内生长迟缓；妊娠早期用非甾体
. \2 A, s( @& l+ G  i  K. e类抗炎药有致唇腭裂的报道；大多数病情缓解抗风湿病药对
( |1 d% n+ y# r& O妊娠的影响尚需积累更多临床证据，其中甲氨蝶呤可致不良
% g( F% }! V* y7 Y$ O/ d4 v4 o妊娠的结论比较确定。本文所涉及的不良妊娠结局的病例
) b2 f$ U' a# I( e) ?9 w) @中，很多合用了甲氨蝶呤、来氟米特或糖皮质激素。
6结语
% X& c) u, v6 f, ATNFAI目前被列为妊娠B类药物∞】。对暴露于3种
TNFAI的妊娠结局的临床研究，总量有限，而且受到
TNFAI暴露时问、基础疾病、其他共用药物和个体差异性
等因素的影响。就已有研究数据来说，TNFAI暴露并不增
* g7 M/ s& M( X/ ^; ^3 _加流产概率；3种TNFAI之间在妊娠结局分布(活产、流
, g9 J* s. Q. s) G0 N# d产，死产和终止妊娠的比例)以及早产、胎儿畸形发生率方
面无明显差异。但因为无法在妊娠期间进行前瞻性随机对照
; n8 x* m6 [& g, w( }2 v- W. x; q1 l/ H临床试验来检测TNFAI的安全性，关于这3种TNFAI
在妊娠妇女中安全性的资料都很初步，只能提供临床参考，
4 C2 l: h$ k* w  i% n, Y确定的结论仍有待于队列研究积累更多的临床资料。

浅滩

以上文献仅个案报道调查，结果是国外作者观察的399例使用依那西普妊娠患者中，375例活产，24例流产，15例早产，7例治疗性终止妊娠，1例胎儿发生畸形。使用生物制剂流产率不高于美国普通人群的流产率。
* u# \4 k2 o& h; D) p- U但医生一般还是不主张用生物制剂，因为伦理的关系，药品在这种情况下一般不能在孕妇身上做实验研究，如确实要使用，要权衡到利弊的关系，所以调查表明，生物制剂也不是完全不能用。仅供患友参考。