关注风湿性疾病治疗中生物制剂的不良反应

贝拉

关注风湿性疾病治疗中生物制剂的不良反应

山东大学齐鲁医院 (250012) 菅向东 宁 琼

    [摘要] 生物制剂治疗风湿性疾病是近十年来风湿病诊治领域的重大突破和进展，它们给类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)和SLE等风湿性疾病的治疗带来全新的概念和显著的疗效。今后几年内将有更多的生物制剂进入临床，在使用这些新型药物的同时，也应密切关注其相关的不良反应。该文就风湿性疾病治疗中生物制剂的不良反应作简单综述，以供临床参考。山东大学齐鲁医院中毒与职业病科菅向东

    [关键词] 风湿性疾病 生物制剂肿瘤坏死因子拮抗剂 依那西普 英夫利昔单抗 阿达木单抗 治疗 不良反应

    1 引 言

    1992年，英国的Feldmann和Maini教授完成了TNF-α单克隆抗体英夫利昔单抗(infliximab)治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的临床试验，并于1993年发表了该试验的结果，证实TNF-α拮抗剂是治疗RA的有效药物，为风湿免疫性疾病(风湿病)的治疗带来了革命性的突破。

近十年来，北美和欧洲先后批准多种治疗风湿病的生物制剂上市。当前临床应用或正在进行临床试验的治疗风湿病的生物制剂主要有以下几类：①抗炎性细胞因子生物制剂，如肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor，TNF)拮抗剂[依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)]、白介素-1受体拮抗剂[阿那白滞素(auakinra)]和抗白介素-6受体的单克隆抗体(atlizumab和tocilizumab)；②抗B细胞的特异性抑制剂，如已经开发出成品并正在被尝试用于治疗风湿病的抗CD20单克隆抗体[利妥昔单抗(rituximab)]、抗B细胞刺激因子的单克隆抗体[贝利单抗(belimumab)]和抗CD40配体的单克隆抗体；③抗T细胞特异性抑制剂，如细胞毒性T细胞相关抗原4．免疫球蛋白[阿巴西普(abatacept)]。应当指出的是，任何一种药物都有其适应证和不良反应，对于治疗风湿病的各种新型的生物制剂，我们在关注其显著疗效的同时，也不应忽视不良反应。

    2 抗炎性细胞因子生物制剂的不良反应

    2．1 肿瘤坏死因子拮抗剂

    2．1．1 依那西普

    依那西普(etanercept)是一种完全人源化的重组可溶性TNF p75受体二聚体融合蛋白，为注射用重组人Ⅱ型TNF受体一抗体融合蛋白。1998年11月美国FDA批准依那西普上市，

2000年在欧洲上市，2005年1月日本批准依那西普用于治疗对现有药物应答不足的RA患者。2005年11月，国产依那西普制剂益赛普由上海中信国健药业有限公司研发上市。目前美国FDA批准的依那西普适应证为RA、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)、银屑病、银屑病性关节炎和幼年型RA，国内批准的适应证为RA、AS和银屑病。多项研究表明，依那西普的安全性较高，其不良反应包括：①局部反应：最常见，皮肤注射部位可产生皮疹、盘状狼疮、皮肤血管炎、结节性红斑等，具有自限性，也有皮肤感染和皮肤肿瘤的报道。Bovenschen等报道1例严重的银屑病关节炎患者应用依那西普25 mg皮下注射，每周2次，5周后皮肤出现苔藓样病变。Costa等 报道2例银屑患者应用依那西普治疗后皮肤出现多发痣。②条件致病性感染；Nufiez．Cornejo等报道1例银屑病关节炎患者接受依那西普治疗2个月后出现脓毒症休克和社区获得性肺炎。③血液系统毒性：Leak等 报道依那西普有血液系统毒性。④ 肉芽肿：Farah等 J}艮道1例4O岁严重的银屑病关节炎男性患者应用依那西普治疗几个月后出现肺结节病。Ognenovski等 报道与依那西普相关的肺组织肉芽肿性炎症。⑤其他：Fonollosa等报道1例58岁高加索女性联合应用依那西普和甲氨蝶呤诱发结核性葡萄膜炎；Lim等 发现与英夫利昔单抗和阿达木单抗相比，依那西普可增加眼色素层炎发病的危险。

    2．1．2 英夫利昔单抗 英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合的抗TNF-α-lgG1κ同型链单克隆抗体T，由人体恒定区和鼠类可变区组成，其中75％ 为人源化，25％为鼠源化。1998年8月，美国FDA批准英夫利昔单抗用于治疗克罗恩病。目前，已经被美国FDA批准用于治疗RA、AS、银屑病性关节炎、银屑病和溃疡性结肠炎。英夫利昔单抗对成人Still病、韦格纳肉芽肿、难治性的SLE也有治疗成功的个案报道。2007年9月英夫利昔单抗在中国上市，我国批准其适应证为RA、AS和克罗恩病。英夫利昔单抗治疗风湿病是相对安全的，其主要不良反应为皮肤不良反应、输液反应，增加感染的风险和结核的易感性等。Justice等报道1例脊柱关节病患者应用依那西普治疗8个月后出现脓疱性牛皮癣，换用英夫利昔单抗治疗后接着出现I型单纯疱疹病毒感染。Cavailhes等报道1例39岁女性嗜酸性筋膜炎患者应用英夫利昔单抗治疗2个月后出现银屑病。Russo等报道3例英夫利昔单抗的不良反应，急性和迟发性的变态反应各1例，持续性中耳炎1例。Smith等报道长期应用英夫利昔单抗后的主要并发症是感染，1例银屑病关节炎患者接受长期英夫利昔单抗治疗后发生严重硬脊膜外脓肿。Verhave等 报道了2例RA患者用英夫利昔单抗治疗后发生结核性腹膜炎，并认为结核病复发是TNF拮抗剂治疗的严重不良反应。

    2．1．3 阿达木单抗

    阿达木单抗是完全人源化的重组单克隆TNF抗体，2002年12月，美国FDA批准了雅培公司的阿达木单抗上市，获准用于治疗对一种或多种抗风湿药物治疗疗效欠佳的中、重度活动性RA，此后又批准用于治疗银屑病关节炎，目前尚未在国内上市。Kucharekova等报道应用阿达木单抗治疗后感染和局部皮疹等不良反应最常见，通常皮疹在停药后迅速消失，该学者还首次报道1例RA女性患者应用阿达木单抗后出现难治性的全身性脓疱疹。Scheinfeldn 报道1例32岁女性患者应用阿达木单抗治疗银屑病关节炎，4个月后出现月经过多和严重的痛经，停用后症状消失。Paltiel等Ⅲ 研究表明，IgE介导的l型变态反应在某些阿达木单抗引起的局部注射反应加重的过程中起重要作用。Wyneski等报道1例克罗恩病患儿接受阿达木单抗治疗后发生腹痛和恶心。有学者报道l例银屑病患者接受阿达木单抗治疗后病情加重，原因至今未明，发生这种现象可考虑更换其他TNF拮抗剂治疗。Scheinfeld【191认为阿达木单抗的主要不良反应是注射部位反应和少见的严重感染危险性增加，包括结核病的复发、深部真菌感染等，还有罕见的皮疹、诱发充血性心力衰竭、狼疮样综合征、淋巴瘤、全血血细胞减少和多发性硬化等。由于阿达木单抗尚未在我国批准使用，对于我国风湿病患者的具体疗效和不良反应，还有待在临床工作中进一步验证。

    2．2 抗白介素-1受体拮抗剂

    2001年8月，Amgen公司研制的新药白介素一1受体拮抗剂阿那白滞素获得美国FDA的批准上市，用于治疗对一种或多种缓解病情抗风湿药物无效的中、重度的活动期成人RA患者，以减轻其症状。迄今为止，阿那白滞素是惟一被批准用于治疗RA的直接抑制白介素一1活性的人重组白介素-1受体拮抗剂。欧洲专利药评估署于2001年11月批准阿那白滞素在欧洲上市，阿那白滞素与甲氨蝶呤联用治疗对单用甲氨蝶呤疗效欠佳RA患者。阿那白滞素尚未被批准正式在我国临床应用，临床试验正在进行中。有学者认为，阿那白滞素常见的不良反应是注射部位反应。Ross等报道应用阿那白滞素出现注射部位感染。Leque报道2例患者使用阿那白滞素治疗后1例出现内脏利什曼原虫感染，另1例则发生水痘。

    2．3 抗白介素-6受体单克隆抗体

    atlizumab是由日本Chugai制药公司利用重组DNA技术开发出来的完全人源化的抗白介素_6受体的单克隆抗体，目前主要用于治疗RA、克罗恩病、多发性骨髓瘤和血管淋巴滤泡增生症。tocilizumab是人源化抗人白介素受体的单克隆抗体，通过阻断白介素 与白介素_l5受体结合而抑制白介素 的信号传导。Smolen和Genovese等的研究认为，tocilizumab常见的严重的不良反应是感染。Yokota等(2008年)研究发现，tocilizumab严重的不良事件有过敏反应、胃肠道出血、支气管炎和胃肠炎。Plushner(2008年)检索了MEDLINE(1998—2008年)和国际药学文摘(1970—2008年)发表的临床试验的英文文献，认为tocilizumab常见的不良反应包括肝功能异常、高脂血症、中性粒细胞减少、感染、鼻咽炎、胃肠不适、肌肉骨骼功能失调、头痛、皮疹和皮肤瘙痒等。

   3 抗B细胞的特异性生物制剂

    利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体。1997年11月FDA批准其用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。目前，利妥昔单抗治疗风湿病的疗效与不良反应尚在临床观察中。Cervera等(2008年)报道1例老年女性单用利妥昔单抗治疗5次后引起完全性房室传导阻滞。Isaksen等(2008年)报道最见的不良反应是轻度的注射部位反应，延迟发生的中至重度的反应是少见的，多发生在已产生嵌合体抗体的患者。有学者报道，利妥昔单抗可通过胎盘并且能抑制新生儿B细胞发育，出生后6个月婴儿B细胞水平恢复正常。

    4 其 他

    抗B细胞刺激因子的单克隆抗体的临床试验正在进行中，贝利单抗是抑制BLyS的人源化单抗。抗T细胞特异性生物制剂如阿巴西普是一种将细胞毒性T细胞相关抗原4的胞外区与IgG1的Fc段融合构建的可溶性蛋白，阿巴西普是用于临床的第一个细胞毒性T细胞相关抗原4．免疫球蛋白，2005年12月，百时美施贵宝公司宣布美国FDA已经批准了该公司产品阿巴西普(orencia)用于治疗RA，有关它们的不良反应尚在观察中。

    5 小 结

    由于生物制剂的出现，风湿病的治疗进入了一个新的阶段，今后几年我国将有更多的生物制剂在临床上使用。然而，此类药物临床应用时间不长，尚缺乏长期动态的观察资料，我们在使用这些药物的同时，也应密切关注其相关的不良反应，并给予积极的处理，只有这样才能最终使广大的风湿病患者受益。

贝拉

美罗华(MabThera)--利妥昔单抗(Rituximab)就是文中提到的抗B细胞的特异性生物制剂
这个药紫色风铃有个帖子，说熟人用这个药RA痊愈了

贝拉

抗白介素-1受体拮抗剂
阿那白滞素就是网友宝马车最近想用的药，据说在国内已经上市。

摇曳

看来副作用都不小呀

贝拉

摇曳 发表于 2013-9-24 22:23
看来副作用都不小呀

肿瘤坏死因子拮抗剂的副作用看起来很大，阿达木单抗貌似就是类克吧，引起结核的可不少，咱坛子里都见过两。
相比较益赛普在这里算安全的了，不过这篇文章没介绍。

补充内容 (2013-9-27 13:10):
阿达木单抗是修美乐

贝拉

哦错了，类克是 英夫利昔单抗

mura

雅培公司的阿达木单抗是修美乐
依那西普国外是恩利，国内就是益赛普

贝拉

mura 发表于 2013-9-27 13:07
雅培公司的阿达木单抗是修美乐
依那西普国外是恩利，国内就是益赛普

好的，我那天懒得查了，这就把你提供的信息补充进去！

快乐一生

学习了，不过相比起激素的副作用，生物制剂算是九牛一毛呀

贝拉

Anakinra是通过基因重组技术所产生的人IL-1受体拮抗剂。已被推荐用于治疗类风湿关节炎，但该药的半衰期短，需要每天注射，与抗TNF的药物相比，Anakinra的临床疗效中等，因此其临床使用较局限。
百度上说的，不知道疗效如何。等看宝马的使用效果。