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对于活动性类风湿关节炎(RA)，单用雷公藤多甙的疗效不亚于单用甲氨蝶呤，两者联合使用疗效显著优于单用甲氨蝶呤。由北京协和医院风湿免疫科张奉春和张烜教授主持，联合国内9家研究中心共同完成的一项临床研究得出了这一最新结论。
该项研究成果4月14日刚发表于国际风湿病学界最权威的《风湿病学年鉴》(Ann Rheum Dis)杂志，四大主导医学期刊之一BMJ同时新闻发布，引发世界广泛关注，CNN、ABC、泰晤士报、芝加哥论坛报、纽约邮报、法新社等数十家欧美主流媒体，争相报道这一消息。
张烜教授是北京协和医院风湿免疫科主任医师，教授，博士生导师，先后承担国家自然科学基金等近20项科研项目，在中华核心期刊发表论文200余篇，SCI期刊发表论文近80篇，曾获 “第十届中国青年科技奖”等众多奖项，并入选国家杰出青年、国家首批“万人计划”。他说，能获得这些点滴成绩，一方面是受到协和精神——“严谨、求精、勤奋、奉献”这八个字的感召，另一方面离不开医院和科室的大力支持和帮助。
《中国医药科学》：当初您怎么想到要开展这项临床研究？这一研究的最大意义是什么？
张烜教授：今年已经94岁的我们科的老主任、中国风湿病学之父张乃峥教授，很早就开始使用雷公藤多甙治疗RA，这个药价格便宜，治疗效果也很好；国际著名风湿病学家Peter E Lipsky教授20多年来也一直致力于雷公藤提纯单体药物治疗患者研究，疗效是显著的。
2012年初，我们全科进行讨论，正式启动这一临床研究。北京协和医院风湿科年门诊量达15万人次，其中约三分之一的患者是RA，有3～4万人次之多。近几年在治疗RA领域，生物制剂得到了广泛的应用，不过价格让很多患者望而却步，最便宜的国产生物制剂每月也要花费5-6千元以上，进口药则需要1～2万。而在临床实践中，我们发现，很多患者在使用雷公藤多甙后获得了不错的效果，尤其是用雷公藤多甙+甲氨蝶呤+小剂量激素联合应用，临床缓解率相当高。采用这种治疗方法，每月只需支付一百元药费，绝大多数患者都能承受。几年前，我们做过一个雷公藤多甙+甲氨蝶呤的单臂临床研究，因为没有对照组，谈不上随机化和盲法，循证医学证据并不很高。
我国有这样好疗效的一种中成药，不能使它得到国内外临床的认可，赢得它应有的地位，那么很多患者就不得不使用一些更昂贵的药物，我们意识到这一研究意义的重要性。从这个出发点，我们决心开展这项临床研究，而且要采用国际上最严格的试验标准——前瞻性、随机、对照试验，使这一药物得到国际上的认可。
这一研究的关键之处在于：过去临床上医生经常使用雷公藤多甙，认为疗效也不错，但从来没有人去开展很好的临床研究。因为开展这样严格的一项研究，需要大量的人力、物力和付出。而这个中成药非常便宜，药厂也不可能提供任何资助，也较难获取任何国家资金投入支持，在这种艰难的情况下，更需要有人去开展这项研究。
《中国医药科学》：这项临床研究的过程是什么样的？最可取之处体现在哪些方面？
张烜教授：有资金投入的研究，大家都可以做，但欠缺资金怎么开展研究才是最关键的。我们当初就在想，如果连北京协和医院都不开展这样的研究，那还会有哪家医院会做？做了这样的决定后，我决定拿出过去医院的科研奖励基金去开展这一研究。我相信，即使按照国际上最严格的试验标准来开展研究，雷公藤多甙的疗效也一定能得到证实，值得期待。如果做双盲安慰剂随机试验需要至少几百万的资金，我们的经费不够；为保证客观性，我们采用了随机对照第三者盲法。研究指标评判者不了解受试者治疗处理的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施，较好地避免了偏倚。
参与试验的每个患者需要观察半年，分别按治疗前、治疗后一个月、三个月、半年这4个时间点进行观察，每次都需要检测很多指标，填写很多数据表格。我们为此专门聘请了两位兼职人员在每周固定时间从事这项工作，并外请专业的统计学人员进行第三方统计，他们的工资和报酬都需要额外支付。
在长达两年的试验过程中，临床医生要付出很多努力，需要了解和随访患者，这是很大的工作量，我们举全科之力，募集符合入选标准患者。这项研究还是一个多中心合作的研究，我们与8家医院建立了联系，他们只要遇到符合标准的患者就会帮助我们进行募集。募集患者也需要很长的时间，甚至需要半年至一年的时间。在患者的选择上，我们尽量募集北京周边省份的患者，以方便他们到我们医院来随诊，并为他们提供最大限度的就诊便利。
我们在论文里面申明，这项研究从第一步到最后一步，不受任何医药公司或赞助者的导向，是独立性很强的一项临床研究。从设计方案，反复讨论，实施、追访和总结投稿过程中，都是我们联合8家医院，独立完成，因此这完全是一个纯学术的临床研究，没有任何其他干预。全部经费支出约数十万元，但这并不包括科里的资深专家、临床医生们付出的大量时间和精力的价值。我们几个主要的研究人员——张文、史群、郑文洁等都是卫生部正主任医师，他们都是“一号难求”的专家，工作繁忙，却能为这个研究抽出很多时间，无私奉献地参与研究的讨论，这都是智力资源的价值和宝贵支出，难以折算成具体的金额，非常难能可贵。
（编者注：很多的病例分析和观察都是药厂支持的，难以避免会受到药厂的导向。正是因为这一点以及研究的科学严谨性，北京协和医院这项具有完全独立性的研究，甫一面世即引起了国际各大媒体的广泛关注。）
《中国医药科学》：正如您所说，这个药并非新药，在临床上已使用了很多年，为什么在您之前没有人开展这项临床研究？
张烜教授：我们曾联系生产雷公藤多甙的药厂，请他们提供药物的有效成分含量比例，这个药厂还要求我们先写一个报告，更谈不上提供任何资金支持。也就是说，在不可能得到任何外源资助的前提下，没有一个研究者会自筹经费，在长达两年的时间里，每天坚持进行研究，这需要较大的毅力，付出很多辛劳。因为临床工作这一方面，也是要如常进行的。
我国的临床研究难以开展，除了资金问题外，与临床医生工作负荷重密切相关。我国的临床医生都太忙，北京协和医院的医生更是忙。大家每天都要接诊很多患者，每天上午的门诊，都要接诊50个疑难重症患者，基本都要看到下午2点，此外还有其它繁重的教学科研任务，经常忙得连吃饭都顾不上。
要开展临床试验，则必须保证一定量的研究时间。以我们这项试验来看，每一个追随的时间点和访视都需要填写大量的观察指标量表，每个患者至少需要1个小时才能完成一次访视。每个患者都需要完成4个访视时间点，这样207个患者的访视至少需要800多个小时。我们每周出诊时，专门聘请的两位人员就一直忙于录入这些观察指标量表。
开展临床研究，除了要有资金支持、研究时间的保证外，还要具备良好的临床研究思路。我们要把试验设计得严密、完整，符合国际认可的标准，尤其需要有人去引领一个团队开展这些工作。而我国具备严密的临床研究设计思路和方法的人才还不是很多，要进一步带动、引领更多的临床医生，在实践中培养这样的临床研究思路。这些思路需要在临床上一点点地积累，而不能一蹴而就。
学术研究并不止于基础研究，也要看到临床研究的意义，后者更重要，可以直接解决临床的问题。中国已经有越来越多的非常优秀的做基础研究的学者发表《Science》、《Cell》的论文，但那些研究要应用到临床，还需要比较长的一个时期。因此，我国开始从国家层面上强调转化医学，一是强调基础研究向临床研究的转化，另一个就是要支持临床医生开展水平高的临床研究。
大多数北京协和医院的医生都崇尚踏实实干，务实奉献，舍利忘我追求学术进步。医院非常支持我们这项随机前瞻对照研究，这对我们这项研究能成功实施很重要。
《中国医药科学》：我国很多临床研究为什么得不到国际认可？
张烜教授：过去也有开展过单药与甲氨蝶呤比较的临床试验，疗效不如后者，很多研究不敢与甲氨蝶呤比较。
我们的这项研究，是第一次用雷公藤多甙和甲氨蝶呤进行对照比较。国际知名风湿病学家Peter E Lipsky教授曾做过多中心RCT比较提纯单体雷公藤与柳氮磺吡啶治疗RA的临床研究，发表在2009年美国《内科学年鉴》上，后者并不是治疗RA的首选药物。
因为甲氨蝶呤是治疗类风湿性关节炎的基本用药，它的效果和地位已毋庸置疑，是一种很“强势”的用药。我们采用的是非劣效性比较（non-inferiority），但在观察结果时我们发现，单用雷公藤多甙的数值不但不劣于单用甲氨蝶呤，甚至更高。但我们没有进一步做优势检验，因为最初是按非劣性设计，就不能再改变。
我们从一开始就把ACR50作为主要病情改善的衡量基准，并从试验开始，我们就在国际临床试验注册平台上进行了登记注册，让我们的研究一起头就处于国际研究的视野中，也由此获得更高的可信度。
当初我们把论文投到国际风湿病学界最权威的《风湿病学年鉴》(Ann Rheum Dis)杂志，4个国际审稿人向我们提了上百个问题，而我们一一圆满答复了这些问题。最后审稿人一致认为，这项研究意义重大。
国际风湿病学界最权威的《风湿病学年鉴》杂志在线发表这一研究成果后，立即引起国际医学界的高度关注和强烈兴趣。美国梅奥诊所首席风湿病学专家Eric L. Matteson说，这项研究发现雷公藤多甙的治疗效果很明确，既值得深入研究，又具有发展前景。美国国立卫生院NIAMS自身免疫病中心前任所长 Peter E Lipsky教授等人对研究方案积极建言献策，国际知名风湿病学家Peter E Lipsky教授、《Ann Rheum Dis》主编Tore K Kvien教授等对这一研究成果表示热烈祝贺，并期待后续影像学研究进一步成果报道。
我们这项试验主要提出了三个结论：这一研究结果或将从根本上更新改变全球几千万RA患者的治疗策略。单用雷公藤多甙效果不亚于甲氨蝶呤，两者联合使用疗效显著优于单用甲氨蝶呤，警惕雷公藤多甙对性腺方面的抑制。
对于药物副作用方面，我们采取了预防措施——设立了严格的入选标准，基本上都是有生育史的更年期绝经后的女性患者，也有少部分处于绝经前期，排除了未生育且今后有生育要求的患者。单用雷公藤多甙的那组，出现月经紊乱的情况是7例，单用甲氨蝶呤的是3例，无统计学差异；但我们仍然建议对RA患者，用雷公藤多甙治疗的患者应是没有生育要求的人群。
这项研究结果对大多数患者意义重大。目前RA患者以中老年患者尤其女性中老年患者为主，三分之二都是50岁以上的患者。
《中国医药科学》：目前临床研究在我国处于一种什么样的发展态势？
张烜教授：当前临床医生开始更多地把目光投向临床研究，各个领域里都开始有一些高水平的临床研究。比如说王拥军教授、王辰教授都牵头组织开展了相关临床研究，他们的研究成果也已发表在《新英格兰医学杂志》上。我们这项研究因为没有得到任何外源资金支持，完全是自筹经费完成了这项研究。未来一年，我们将继续完成后续影像学研究，成果会陆续发表。 |
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狗仔卡
发表于 2017-6-30 15:12:22
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